上海2017年6月23日电 /美通社/ -- 2017年6月4日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，卫材公司公布了乐伐替尼（lenvatinib）一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）随机、开放、非劣效III期临床试验（REFLECT研究）的结果。乐伐替尼一线治疗uHCC，在OS方面非劣效于索拉非尼（sorafenib），达到了主要研究终点；在次要研究终点方面PFS、TTP和ORR显著优于索拉非尼。乐伐替尼REFLECT研究巨大的成功或将改变近十年来肝癌药物治疗现状。为此，丁香园采访了该研究的中国主要研究者、中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会常委及基金会理事长、全军肿瘤中心主任秦叔逵教授。
肝癌为“癌中之王”，治疗手段有限渴望新突破
秦叔逵教授首先介绍，肝癌因其高发、常见、难治、预后差的特点，被称为“癌中之王”。肝癌严重威胁着中国人的生命健康。全球每年新发肝癌约
81万例，其中中国患者就达到46万，换言之，中国的肝癌发病率超过全球55%，死亡人数也占到全球的一半以上。
在庞大的肝癌患者群体中，晚期肝癌是肝癌治疗难点中的难点，尤其是中国的晚期肝癌患者生存期仅有3~4个月，短于欧美国家。同时，因为肝癌的高度异质性，中国与欧美国家肝癌患者在病因、分子生物学行为、流行病学特征、临床表现和分期、以及治疗策略等方面都存在显著不同，这些特点决定了中国学者对晚期肝癌的研究始终保持了高度关注。
2007年，抗血管生成的分子靶向药物索拉非尼的问世，是晚期肝癌治疗的巨大进步，开启了肝癌分子靶向治疗的大门，也极大鼓舞了研究者和制药企业对肝癌靶向治疗的研发热情。遗憾的是，十年来，尽管有很多小分子或大分子靶向药物在I、II期临床试验中显示出很好的苗头，但III期临床试验全都遭遇惨败。迄今为止，晚期肝癌一线靶向治疗药物仍然只有索拉非尼。
ASCO传来巨大喜讯：乐伐替尼一线治疗uHCC III期临床试验取得成功
ASCO 2017发布的乐伐替尼III期临床试验REFLECT研究引起广泛关注。秦叔逵教授说：“我们非常看重这个临床研究的成功，这是10年来第一个获得成功的研究，预示着肝癌的靶向治疗将出现新的格局、新的局面”。
秦教授介绍，乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1-3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂。其III期临床研究REFLECT是一项全球多中心随机对照临床研究。该研究是一项与索拉非尼头对头比较的非劣效试验，入组不可切除肝细胞肝癌（uHCC）患者954例，其中中国（含大陆、台湾省、香港特区）患者近300例。在主要终点方面，乐伐替尼组OS较索拉非尼组有延长趋势（mOS：13.6个月vs. 12.3个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4个月 vs. 3.7个月）、中位疾病进展时间（mTTP：8.9个月vs. 3.7个月）、客观有效率（ORR: 24% vs. 9%）则显著优于索拉非尼组。REFLECT研究获得了阳性结果，这些数据提示乐伐替尼一线治疗晚期肝癌不亚于索拉非尼，且在PFS、TTP、ORR这些指标上存在明显的优越性。
秦教授说：“乐伐替尼的成功给我们带来了巨大的惊喜”。他总结说，乐伐替尼的成功不是偶然的，吸取了过去的许多经验教训，在药物设计方面，乐伐替尼与索拉非尼都是抗血管生成剂，但乐伐替尼作用的靶点更集中、抑制作用更强；在试验的设计、管理、执行以及试验方案的把控方面，乐伐替尼REFLECT试验做得非常好，这也是它能取得成功的一个重要依据。
乐伐替尼的成功必将改变肝癌临床实践
秦教授提到，乐伐替尼III期临床研究纳入样本954例，这样一个大样本研究的成功“一定会改变全球肝癌的临床实践”，“给我们带来了很大的鼓舞，不仅仅是多了一个新的选择、一个新的药物，更重要的是，10年来走了许多的弯路，（如今）我们终于走正了。”
秦教授特别指出，该研究的成功对于亚洲尤其是中国肝癌患者意义重大。前面已经介绍过，中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短，且此前唯一的靶向药物索拉非尼的临床研究显示，其对HBV相关肝癌的疗效不佳，而在中国，因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上，因此，中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。可喜的是，在乐伐替尼III期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示乐伐替尼特别适合中国肝癌患者。“这是非常值得我们期待的”，他说，该研究中亚洲患者的亚组分析数据将在今年9月底的CSCO年会上公布。
秦教授预测，该项研究的成功将推动乐伐替尼上市申请被FDA和CFDA快速审批，同时，国际肝癌诊疗规范、共识、指南也会很快纳入乐伐替尼。他说到：“我们非常期待国家药监部门能考虑到中国的国情，加快加速批准乐伐替尼上市，我预期它很快会改变我们的临床实践，我们也在等待它的上市，应用到中国病人身上！”
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